院長ブログ

今回の話題ですが、Lancet Psychiatryに”Multisystemic therapy versus management as usual in the treatment of adolescent antisocial behaviour (START): 5-year follow-up of a pragmatic, randomised, controlled, superiority trial”という論文がでていて(文献１）、著者をみたら、Fonagyとあり、あのFonagyの論文なら読まなきゃということで、少し調べて感じたことをまとめます。

専門医を目指す先生方はFonagyの名前は覚えておくべきです。FonagyはUniversity College Londonの教授で、メンタライゼーションの概念を愛着理論と統合し Mentalization-Based Treatmentを開発したイギリスの心理学者です。

専門医試験でもメンタライゼーションの言葉は第10回15番の問題に出現しています。今後精神科医であれば知っておくべき知識といえるでしょう。

メンタライゼーションに関する日本語の本では星和書店の”メンタライゼーションでガイドする外傷的育ちの克服”（崔 炯仁著）はわかりやすくお勧めです。

ただこの本だけではMBTのpracticalなところまでは記載がないので、実践的な内容を学ぶには別の本も必要でしょう。

論文の内容に戻ります。

この論文は、反社会的行為を犯してしまった11歳から17歳の素行症（DSM-IVまでの行為障害）の子がいる家庭に対して、Multisystemic Therapyを施行し、通常ケア群とその5年予後について比較したものです。

イギリスでは2014年に素行症患者は124万人と言われており、早期介入により素行症の症状を改善することにより1人の重症例当たり26万ポンドの経済的損失を防ぐことができると言われているそうです。

そのため長期的に有効な介入手法を開発することが重要と考えられています。

Multisystemic therapy（MST）はアメリカで開発され、反社会的行動を呈しており、将来犯罪者になるリスクを有する子供のいる家族のために開発された介入技法です。

この治療法のプログラムは集中的な介入であり、家族に焦点をあてており、その他、家庭や学校、地域など様々な場面での介入を含んでいます。

これまでの系統的レビュー（たとえば文献２）では、Multisystemic Therapyは、青年の反社会的行動、犯罪的行動を減少させ、個人と家族の問題を改善すると報告していますが、その元となった報告のほとんどが開発元のアメリカからの報告であり、海外での報告は結果は一定していません。

またすべての長期フォローアップについての報告もアメリカの症例であり、開発者らが報告したものであり、犯罪行為を除いた長期予後については報告されておらず、Multisystemic Therapyの長期予後はよくわかっていない現状です。

そこでFonagyらは、イギリスでMultisystemic Therapyの多施設介入試験（START試験）を実施しました。その18か月予後については既に文献3で報告されています。

START試験の結果の概略ですが、Multisystemic Therapyの無作為割付比較試験であり、11歳から17歳(平均13.8歳 SD 1.4歳：約80％が行為障害と診断。ADHD併存率は約30%)の反社会的行動を呈する若者684名がエントリー(エントリー基準は、過去半年以上にわたって基準を満たす対人暴力、攻撃性を認める、ないし暴力行為などで有罪とされた、ないし素行症と診断、ないし反社会的行動により放校処分となったのいずれかを満たすなどの子供)されました。

9つの施設で行われ、通常ケア群とMultisystemic Therapy群に無作為割付されました。介入期間は3-5か月で、介入後18か月間の経過が観察されたものです。

どんな介入がなされたかですが、MST群では、介入は各家庭の状況に応じて調整され、各家族は週に3回、3－5回治療者が面談を行い、24時間対応可能なサービスを提供されました。

随分手厚く手間もコストもかかるケアのようです。

家族への介入が中心であり、両親に子供の養育や問題行動に介入するスキルを教育したり、子供に家族の問題に取り組む技法を提供したりされました。

またすべての家族メンバーが責任ある行動をとれるように促すことも行われ、家族のスキルを向上させ、様々な社会資源やサービスを利用する手段が提供されました。

一方で通常ケア群では若者犯罪対策チームなどにより提供され、家族への介入や、問題解決技法や物質乱用に対する介入、犯罪被害者への気づきなどの介入などがなされました。

頻度などはMST群より低頻度に設定されたということです。それでもそれなりにきちんとした介入かと思います。

結果は、18か月後に脱落しなかった割合はMST群75％、通常ケア群68％でした。

主要評価項目である、なんらかの理由で自宅外で家族と離れて生活する若者の割合（大半が就学年齢であり、犯罪や家庭内不適応などの特別な事情がなければ家族と離れて生活することにならず、またMSTが家族機能を強化することに主眼をおいているため、家族と一緒に生活できなくなるということはMSTの目的とは外れたこととなるため。また自宅外での生活はコストがかかるため）は13％（MST群）対11％（通常ケア）で有意差なく、犯罪率については18か月後にMST群は20％。通常ケア群は16％でMST群の優位性は示せませんでした。

副次的評価項目である両親からみた子供の反社会的行動については、6か月時点ではmultisystemic therapy群で通常ケア群と比較して有意な改善を示し、子供の精神的健康、気分、家族機能についても有意に良好でした。

しかしこの優位性も18か月後にはみられなくなり、長期的なMSTの有効性については疑問が呈されていました。

今回はさらに期間を延長し、5年予後（5年後の犯罪率など）が追跡されたものとなります。

結果ですが、主要評価項目は60か月後の犯罪率であり、追跡できたのはMST群の311名、通常ケア群の300名（これは警察のデータベースで追跡）でした。

一方で質問紙での評価は48か月時点でMST群171名、通常ケア群154名で可能でした。

60か月時点で少なくとも1回の犯罪行為を行った割合はMST群で55％、通常ケア群で53％で有意差はありませんでした。

また本人および家族に質問紙で評価した家族機能、家族葛藤、反社会的問題などの各項目も有意差はありませんでした（唯一非行仲間スコア：peer delinquency scoreのみMST群が有意に良好）。

結論としてはMSTは短期的（介入終了直後）には家族機能などを良好にする効果があるかもしれないものの、介入期間終了後さらに長期的には、犯罪率の軽減などに寄与しうる効果はないかもしれないということになります（ただし通常ケアもそれなりにきちんとした介入のため、差がでなかった可能性もあります）。

イギリスの通常ケアの質が良くて差がでなかったのか、それとも平均14歳程度の素行症の子や家族に対してかなり力を入れた介入をしても通常ケア以上の効果はないということなのでしょうか。

もっと早期から介入することが重要なのかもしれません。

そのようなことを示唆する結果がありますので以下でみていきます。

また日本ではその役割は児相や児童養護施設、保護司などが担うことになるのでしょうが、実態や課題はどうなのでしょうか。

中学生程度の年齢の子の反社会的行動にいかに介入するか、難しい問題が垣間見えます（Fonagyらの報告では介入5年後の犯罪率が50％を超えている）。

一方で犯罪行為をしなかった群は、どのような要素で犯罪行為をしないことにつながったのかを調査対象としてみてもよい気がしました。

続いて、MSTの介入試験よりも小規模の介入試験となりますが、MSTの介入試験と同世代（10－17歳：平均15歳）の反社会的行動をとる子供たちを対象としたFunctional Family Therapy (FFT)のイギリスでの介入試験の結果（文献4）をみていきます。

家族内でのネガティブな関係性は子供の反社会的行動や非行の主要なリスク因子であることが知られています。

児童に対してはペアレント・トレーニングが有効であることが知られていますが^５）、青年期に対してはその有効性が減弱することが知られています。

FFTはMSTと比較して、コストがかからず、より低頻度の介入でありながら、アメリカでの報告ではMSTと同等の効果があったと報告されている介入技法です。

FFTは11歳から18歳までの子供を持つ家族と子供を対象とする介入技法であり、子供の問題行動は家族間のネガティブな関係性に起因するとの仮説を前提に、扱いにくい子供をもつ家族に対して、家族のコミュニケーションを改善、支援したり、陰性感情や批判的態度を減少させることを目的とした介入技法となります。

家族療法的介入に加えて、家族や子供に対して対処スキルを向上させたりするための認知面、行動面の変化、社会学習理論に基づいた介入技法です。

3－5か月間かけて1時間のセッションが合計8－12回施行されます。FFTは初期の開発者らの報告では有効とされました。

しかしこれについてもアメリカ以外の国の追試では有効性は再現されず、疑問が呈されていました。

そこで、Humayunらは、イギリスにおいて111名の平均15歳の反社会的行動を呈する（攻撃的行動により起訴されたか、もしくは警察に保護され当局の介入がなされた）子供を対象に、FFT＋通常ケア群と、通常ケア群とに無作為割付し、18か月後の予後を検討しました。

FFTの介入には5つの段階があります。

第一段階は、家族セッションに参加することに同意してもらうために、子供とその両親とつながるための積極的なアウトリーチを含むエンゲージメントです。

第二段階は、変化が可能であるという認識を高めるための動機付けになります。

第三段階はリスク因子と保護因子のアセスメントです。リフレーミングを含む一連の介入技法を通じて、家族内の意味を変えることが介入の焦点となります。

第四段階は行動変容であり、コミュニケーション訓練、問題解決のスキル、ペアレント・トレーニングなどが行われます。

第五段階は、特定の状況において学校などのコミュニティ機関と積極的に支援を求めるための訓練になります。

通常ケアはサポートとカウンセリングからなり、アンガー・マネジメントや性や薬物についての教育、被害者の気持ちについての教育などから構成され、家族への介入は行われません。

主要評価項目は自己記入式の過去1年間の行為と頻度からなる非行行為質問紙（SRD）でした。65名がFFT群、46名が通常ケア群に無作為割付されました。

その結果、介入開始6か月後、18か月後、いずれにおいても主要評価項目においてFFT群と通常ケア群とで有意差は認められませんでした。

両群ともにベースラインからは有意な改善を認めました。また犯罪行為により過去6か月間に公的な記録が残された子供の割合については、ベースラインのFFT群57%、通常ケア群50%と比較して、6か月時点でFFT群29%、通常ケア群17%、18か月時点でFFT群　20%、通常ケア群　17%と両群ともに経時的な減少がみられたものの、群間の有意差はみられず、FFTの通常ケアに対する優位性を確認することはできませんでした。

以上のように、MSTにしても、FFTにしても、平均14歳から15歳程度の若者の両親に介入を行っても、残念ながらおしなべると明らかな効果が認められませんでした。

中学生の年代の反社会的行動についての対処がいかに難しいかを表しているのかもしれません。

一方で、小学生くらいのもっと低い年代ならどうか、これについてはまだ希望の持てる報告があります。

ニュージーランド、オタゴ大学のDianne　Leesらが報告した文献6は、3歳から7歳までの反社会的行動を呈した子供の両親を対象に、両親をサポートする介入（HPS）の有効性を通常プログラムと比較した無作為割付介入試験です。

ペアレント・トレーニングは問題行動のある子供の家族に対する介入技法として確立されたものですが、それでもなお1/3の家庭では、ペアレント・トレーニングを行っても子供の問題行動は解消しないとされています。

さらなるサポートが必要であると考えられ、Dianne Leesらは既存のIncredible Years Parent（IYP）プログラム（問題行動を有する子供の家族と対象に親子関係を強化し、適応的な行動を強化し、不適応行動を減弱させるプログラム）に加え、家庭訪問により両親へのコーチングを行うHPS（home parent support）プログラムを開発し、無作為割付試験を行い、HPSプログラムの有効性を検証しました。

HPSプログラムは、1回1時間、計10回の家庭訪問をベースにしたプログラムであり、家庭内の問題点を抽出し、両親の子供に対する期待やコミュニケーション、感情調節、セルフケア、かかわり方などについて支援を行うものです。

試験は3－7歳の問題行動を有する子供（Eyberg Child Behavior InventoryTotal Problem Scale：ECBI-Pが12点以上など、もしくは公的機関の介入や放校などの問題が生じた子供）126名とその家族が対象となり、HPSプログラム＋IYPプログラム群とIYPプログラム群単独とに無作為割付され、6か月時点での予後が比較されました。

主要評価項目はECBI-P得点であり、結果は、6か月時点においてHPS+IYP群はIYP単独群と比較してECBI-P得点で3.6点有意に（効果量cohen d=0.63）良好であったとのものでした。

70%以上のセッションへの参加率についても、HPS+IYP群は82.5%、IYP群は65.1%と有意にHPS＋IYP群が良好な結果となりました。

18か月予後などの長期予後も気になるところですが、短期的には家庭訪問プログラムの有効性を示唆する結果となりました。

Dianne Leesらの結果についても再現性の確認を要しますが、早期介入で効果がみられたことはまだ子供が小さいうちにきちんと介入すれば、それなりに成果が得られる可能性があるという点で希望のもてる結果と言えます。早期介入の重要性を示唆する結果は文献7などにおいても示されています。

また、Oregon Research InstituteのEdward G. Feilらは、対応困難な行動を呈する就学前の園児に対して、Preschool First Step to Success（PFS）と呼ばれる多面的な介入技法を適用し、通常ケアとの無作為割付比較試験において、社会的スキルの向上や問題行動の軽減効果がPFS群において約4か月後に有意にみられることを示しました（文献8）。

PFSは教師に対するコーチングと保護者に対するコーチングの2つの要素からなります。

教師はまずワークショップに参加し、教室運営の普遍的な原則を学びます。

これらは行動分析学に基づく行動療法的な技法を用いるものであり、ルールの策定やフィードバックなどを通じて、期待される行動を園児に教えるための戦略の作成、動機付けシステム（報酬）を用いて、期待される行動を積極的に強化するための計画の作成などを習得し、その後実際に教室において、トークンなどを用いて学校での成功を促進する適応的な行動パターンと、仲間との関係を改善するための友情形成のスキルを園児に教える段階にうつります。

たとえば教室での適切な行動（教室のルールを守る、協力的である、共有する、静かに座って注意を払うなど）が成功した場合に、ポイントを獲得し、報酬を得るなどの正の強化による学習などを実践します。

また保護者に対しては個別に6－8週間の期間で週に1回、コーチが家庭訪問を行い、コミュニケーションと共有、限界設定、問題解決技法、自尊心を高める方法、友情を深める方法などについてコーチングを受けます。

コーチは保護者をサポートし、問題が生じた際には共に解決を図ります。

以上がPFSの概略ですが、このような教師および保護者への介入により園児の問題行動は短期的（約4か月）には有意に改善がみられたということですので、これもまた年単位の長期的な予後や再現性は気になるところですが、まだ幼い時期においては、このような保護者への介入や教師による介入が問題行動に対して有効である可能性があるということは注目すべきことかと思われます。

これらの介入試験の結果から得られる知見としては、反社会的な行動がみられる子供については、その予後を改善するためには、できるだけ早期に、できれば就学前から小学校低学年のうちから、家族も含めた積極的なサポート的介入を行うことが望ましいということかもしれません。

中学生になってからでは時既に遅しという可能性があるということです。

小学校の先生方のご負担をこれ以上増やさないためにも、反社会的行動を示す児童については、早期に家族も含めて、学校外部の機関も協力して介入できるような包括的な介入を行うことができるシステム作りが必要なのかもしれません。

 

１）Peter Fonagy et al.Lancet Psychiatry 2020; 7: 420–30
２）London Journal of Primary Care, 2017　VOL. 9, NO . 6, 95–103
３）Fonagy P, et al. Lancet Psychiatry 2018; 5: 119–33.
４）Humayun S. et al. J Child Psychol Psychiatry. 2017 Sep;58(9):1023-1032.
５）Humayun S. Violence and mental health: Its manifold faces (pp.391-420)
６）Dianne Lees et al, JAMA Psychiatry March 2019 Volume 76, Number 3 241-248
７）Estrella Romero et al. Adicciones . 2017 Jun 28;29(3):150-162.
８）Edward G Feil et al. J Early Interv. 2014 September ; 36(3): 151–170.

第8回の精神科専門医試験では催奇形性について最も注意すべき抗うつ薬としてパロキセチンを選ばせる問題がでました。

4年前ですので、それはそれでいいのかもしれません。

しかしその前後の報告で、なんとも言えない報告が出てきていて、抗うつ薬の催奇形性をめぐる問題は混沌としてきていますので、その辺りの状況をざっとみてみたいと思います。

まさにcontroversialという現状がわかっていただけるかと思います。

このような現状を踏まえると、今後しばらくは専門医試験にSSRIの催奇形性について問う問題は出題されないのではとも思われてしまいますが（出題されたらすみません。その場合の回答は慣例に従ってください）、確証はないです。

そもそもなぜcontroversialとなっているのか、それは観察研究に頼らざるを得ず、完全に交絡因子を調整することが困難であることのみならず、そもそも抗うつ薬によって例えば心血管奇形が生じるとしても、それが有意であると報告されたものにおいても、絶対的リスクの増加率自体が0.5％とか（通常妊娠であっても1万人あたり100人程度の危険率があるところが、パロキセチン曝露により150人くらいになるかどうか）という比較的小さい値になっているため、その差を統計的に有意な差として検出することが困難であるということもあります。

今後さらにうつ病の重症度評価も含めた抗うつ薬への曝露、非曝露症例の蓄積が必要ということかと思います（ここ最近の議論が混沌としてきている原因となっているうつ病罹患妊婦の中で投与、非投与でのリスクの比較をより大規模で行うためにも）

これまでに、純粋に抗うつ薬による催奇形性のリスクのみを抽出しようとして、様々な工夫がなされてきました。

各種交絡因子を事前に検討し、前向きコホート研究を行うのみならず、妊婦をうつ病であって抗うつ薬を投与された群に対して、うつ病でも抗うつ薬を投与されなかった群を対照群として比較して、疾患そのものによる奇形リスク因子を除去して検討すること（文献４、文献５、文献６）や（それでもやはり重症度で調整しない限り、抗うつ薬を投与継続された群のうつ症状がより重篤ではなかったかという問題は残ります）、さらには同胞で母親が抗うつ薬を投与され出生した子と、投与されずに出生した子とで、催奇形性リスクを比較し、家庭環境などもなるべく揃えて比較しようとする報告^７）などがなされています。

同胞比較は興味深いところではありますが、いかんせん大規模コホートにおいても症例数が少なく（現在までのところ多くても数千まで）、0.5％程度の絶対リスクの差異を検出するにはなお統計的検出力が低いのではないかという問題点もあるでしょう。その点今後のより大規模な報告が期待されます。

ここからは、抗うつ薬と催奇形性について、2018年の比較的新しいメタ解析の報告^２）に至るまで、これまでの経緯を振り返ってみます。

初期のパロキセチンと奇形リスクの報告に関しては、2005年にGSKが後ろ向き観察研究により、第1三半期に抗うつ薬を投与された妊婦（3581名）から出生した児において、パロキセチン投与は、他の抗うつ薬と比較して、心血管奇形の調整後オッズ比が2.08（CI 1.03-4.23）と有意に高いと報告したことや、Alwanらが2005年にNataional Birth Defects Prevention Studyのデータベースを後方視的に解析し、SSRIを服用した妊婦は服用しなかった妊婦と比較して，児の臍帯ヘルニアのリスクが有意に高く（OR 3.0：CI 1.4-6.1)、最も影響が強いのはパロキセチンであったと報告^１）したものなどとなります。

この結果を受けて、FDAはパロキセチンをカテゴリーDに分類し、警告文書を掲載しました。ただしカテゴリーDですので、既に投与中の場合で、投与することの利益が有害性を上回ると判断された場合には投与継続は禁忌とはされていません。日本でも添付文書上は注意として掲載されており、妊娠中の投与については利益が有害性を上回るかどうか慎重に判断することとなっています。

さらにその後Alwanらは、2007年にNew England Journal of Medicine誌に”Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects”として、National Birth Defects Prevention Studyのデータベースに1997年から2002年までに登録された先天異常群9622名、健常対照群4092名による症例対照研究の結果を報告しました^３）。

先天異常群中第１三半期におけるSSRI投与は408名であり、調整後オッズ比でSSRI使用により対照群と有意差の出た奇形は、無脳症：オッズ比　2.4、頭蓋骨癒合症：オッズ比　2.5、臍帯ヘルニア：オッズ比2.8などとなりました。

さらに同じ時期にアメリカの5つの施設で行われたBirth Defect Study（1993年から2004年まで）のデータベースを使用して、先天異常群9849名、健常対照群5860名と、Alwanらの報告とほぼ同じ規模の症例対照研究がNew England Journal of Medicine誌に”First-trimester use of selective serotonin-reuptake inhibitors and the risk of birth defects.”として報告されました^８）

両者の違いは、共変量として、Alwanらは人種、肥満、喫煙、収入、年齢、教育、アルコール、高血圧、葉酸の使用などを抽出し、一方でLouikらは、年齢、人種、教育、喫煙、アルコール、奇形の遺伝負因、BMI、DM、高血圧、不妊治療、葉酸使用などを抽出しており、Louikらは奇形の遺伝負因なども抽出しているところでしょうか。

結果はalwanらが報告した頭蓋骨癒合症（オッズ比0.8：CI 0.2-3.5 ）、臍帯ヘルニア(オッズ比　1.4：CI 0.4-4.5)についてはSSRI曝露によるリスクの上昇は有意ではありませんでした。

ただし個別の薬剤でみた場合、セルトラリンと中隔欠損のリスクの調整後オッズ比が2.0(CI 1.2-4.0)、パロキセチンと右室流出路狭窄（肺動脈弁狭窄症など）のリスクの調整後オッズ比が3.3(CI 1.3-8.8)と有意差がみられました。

そのほか有意差がみられた先天異常は、セルトラリンと肛門閉鎖症（調整後オッズ比　4.4:CI 1.2-16.4）、セルトラリンと肢欠損（調整後オッズ比3.9:CI 1.1-13.5）、パロキセチンと神経管欠損（調整後オッズ比　3.3:CI 1.1-10.4）、内反尖足（調整後オッズ比5.8:CI 2.6-12.8）などとなりました。

同時期の同規模の2つの症例対照研究で異なる結果が出たことからも、比較的まれなイベントを観察研究で統計的に抽出することがいかに困難かがわかります。

少し時期がとんで、2014年に抗うつ薬の先天性心疾患のリスクについてのコホート研究がHuybrechtsらによりNew England Journal of Medicine誌に掲載されました^４）。

この報告の新しい点は、対照群を抗うつ薬を投与されていないうつ病患者としたことと、うつ病の重症度などもpropensity scoreというものを用いて調整したことです。ただしうつ病の重症度の評価を、外来ないし入院中にうつ病と診断された回数の多さで代用しており、ここはその後の批判の対象となっているところです。きちんと評価された重症度ではないというところです。

アメリカの46州のMedicaidデータベースを用いて2000年から2007年までの妊娠第1三半期に抗うつ薬が投与された妊娠を抽出したものです。

Medicaidは低所得者や妊婦などを対象とした公的医療給付制度で、データベースには年齢、性別、人種、診断名、処方薬、処方量、転帰などが登録されています。

このデータベースから期間内に約95万妊娠が抽出され、うち妊娠第1三半期における抗うつ薬処方は6.8％、うちSSRIが4.9％となりました。

結果ですが、うつ病を有する女性で投薬群、非投薬群で比較するとSSRIのpropensity scoreでの調整後相対リスクは　1.06（CI　0.93-1.22）、TCAで0.77（CI 0.52-1.14）、SNRIで1.20（CI　0.91-1.57）などであり、抗うつ薬を投与された群と非投与群とで有意差はありませんでした。

パロキセチンの右室流出路閉塞の相対リスクも1.07.セルトラリンの心室中隔欠損の相対リスクも1.04で有意差はありませんでした。

うつ病の重症度（厳密な方法で求めた重症度ではなく、批判もありさらに検証を要する部分ですが）も含めて交絡因子を調整すると有意差がなくなったというのはこの報告のポイントになりうるかと思います。

ただし飲酒や喫煙などのリスク因子が共変量として抽出されていないのは気になるところです。

Berardらの2016年のBMJ Open誌での報告^５）では、Huybrechtsらの報告と同じく、精神疾患（うつ病ないし不安障害）罹患者において、投薬群と非投薬群とで大奇形リスクを比較していますが、Huybrechtsらの報告と異なり、疾患の重症度による調整は行っていませんでした。

Berardらの前向きコホート研究では、ケベック州の妊娠データベースが使用され、1998年から2009年までの単胎妊娠約290万症例が抽出されました。

この報告でも飲酒や喫煙などのリスク因子は交絡因子として抽出されていません（年齢、婚姻状態、福祉受給状態、教育レベル、住所、合併症（高血圧、糖尿病、喘息）などが抽出）。

うつ病ないし不安障害の既往があるのは全妊娠中18487名であり、うち妊娠第1三半期に抗うつ薬投与されたのは3640名でした。

非投与の対照群と比較した結果、あらゆる大奇形リスクについては、SSRI（調整後OR1.07）、SNRI（調整後OR　1.10）、TCA（調整後OR1.16）いずれも非曝露群と比較して有意なリスク上昇は認めませんでした。

一方で、薬剤毎に見た場合、あらゆる大奇形リスクについてはシタロプラムが有意にリスク増加と関連（調整後OR　1.36：CI　1.08-1.73）、パロキセチンは心血管奇形（調整後OR 1.45：CI 1.12-1.88）、心房ないし心室中隔欠損（調整後OR　1.39：CI　1.00-1.93）。シタロプラムは筋骨格系異常と有意に関連（調整後OR　1.92：CI　1.40-2.62）、狭頭症（調整後OR　3.95：CI　2.08-7.52）とも有意に関連、TCAは目、耳、顔面、頸部の奇形と有意に関連（調整後OR　2.45：CI　1.05-5.72）、消化管奇形（調整後OR　2.55：CI　1.40-4.66）とも有意に関連との結果となりました。

Huybrechtsらのように重症度も関連する指標も含めて調整することができていたら結果がどうなっていたのか、興味があるところではあります。

続いて、これまでの報告でみられたような、比較対象を健常妊娠や、非投薬のうつ病妊娠群とするのではなく、同胞で非投薬群とする手法による解析結果^７）です。

この手法を用いると、養育環境はおそらくだいたい揃えることができるだろう（第1子か第2子かで調整は必要ですが）という利点があります。

Furuらの報告では、デンマーク、フィンランド、ノルウェーなど各国の国民健康台帳が使用され、1996年から2010年までの単胎出生したケースが抽出されました。

2303647名の出産があり、36772名の児が妊娠第1三半期にSSRIないしベンラファキシンに曝露しました。

同胞の出生数は2288名でした。

同胞ではなく、非投薬健常妊娠群を対照とした場合には、投薬群のあらゆる奇形リスクの調整後オッズ比はフルオキセチン、シタロプラムなどの抗うつ薬で有意に大きい結果となりましたが、非投薬の同胞を対照とした場合、あらゆる奇形リスク、心奇形リスク、右室流出路閉鎖リスク、いずれも抗うつ薬曝露同胞と非曝露同胞とで有意差は認められませんでした。

同胞の症例数が少ないため、薬剤毎の比較はできていません。

 

最後にSSRIの催奇形リスクについて、2018年に報告されたメタ解析結果をみてみます^２）。

この報告は、症例対照研究ではなく、コホート研究のみを解析対象としており、さらに、精神疾患罹患妊婦について抗うつ薬投薬群と非投薬群とで奇形リスクを比較したコホート研究のみを集めたメタ解析を行っている点で新しい報告となります。

このメタ解析は比較対象が健常妊婦ではないため（健常妊婦対照の解析結果も掲載されていますが）、より抗うつ薬の催奇形性リスクについて疾病要因の影響を軽減した解析である点で意義のあるものと思われます。

その結果は、あらゆる大奇形リスクについては、非投薬精神疾患群を対照とした場合、相対リスク1.04（CI：0.95-1.13）で有意差なし。心血管奇形リスクについても、相対リスク　1.06（CI：0.90-1.26）で有意差なしというものでした。

また薬剤毎にみた場合でも、パロキセチンと心血管系奇形との関連については、対照を健常妊婦とすると有意差がでます（RR　1.35：CI　1.19-1.53）が、精神疾患罹患妊婦を対照とすると有意差がなくなり（RR　1.27：CI　0.89-1.80）、セルトラリンと心血管系奇形との関連についても対照を健常妊婦とすると有意差がでます（RR　1.42：CI　1.12-1.80）が、精神疾患罹患妊婦を対照とすると有意差がなくなる（RR　1.12：CI　0.92-1.35）というものでした。

健常妊婦を対照とした報告については、潜在的な交絡因子の混入リスク（疾病そのものの要因）もあり、純粋にSSRIの催奇形性であると結論付けることはできないのかもしれません。

 

ただしこのメタ解析も、文献４の批判のある方法で重症度についての評価を行ったHuybrechtsらの報告が解析対象として含まれており、この結果の影響が大きいため、残念ながら結果の信頼性に疑問符がついてしまうところでもあります。

というわけで、いろいろとみてきましたが、結論はcontroversialということで、よくわかりません。controversialという言葉が使いたかっただけなのかもしれません。

これからどうすべきかですが、文献４のように批判のある方法ではなく、妊婦のうつ病の重症度をきちんと評価したコホート研究により、文献４の結果の再現性があるかどうかを確認すべきだと思います。

精神疾患罹患群の投薬群、非投薬群での比較は現在のところコホート研究のみのメタ解析では有意差はみられてませんが、精神疾患罹患群の症例数が少ないだけで、真の結論は催奇形性のリスクが1％未満で存在する、ということかもしれません。

実際の現場では我々臨床医はリスクを考慮し、添付文書に従って、慎重に適応を考慮するということになります。

添付文書通りに、このようなリスクについての報告もあり、1％未満程度かと思われますが、心血管系奇形などの奇形リスクが増える可能性があります、という説明を行い、うつ病の治療を行わないことのリスクも考慮し、SDMを行うことになるでしょう（ここでは触れませんでしたが、妊娠後期のSSRI曝露によるPPHNリスクなどはまた別に考慮する必要があります）。

 

１）Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen S, et al.Clinical and Molecular Teratology 2005;73:291.
２）Gao SY et al. BMC Med. 2018 Nov 12;16(1):205. doi: 10.1186/s12916-018-1193-5.
３）Alwan S et al. N Engl J Med. 2007 Jun 28;356(26):2684-92. doi: 10.1056/NEJMoa066584.
４）Huybrechts KF, et al. N Engl J Med. 2014 Jun 19;370(25):2397-407. doi: 10.1056/NEJMoa1312828.
５）Berard A. et al. BMJ Open 2017 Jan 12;7(1):e013372. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013372.
６）L Ban et al. BJOG . 2014 Nov;121(12):1471-81. doi: 10.1111/1471-0528.12682. Epub 2014 Mar 11.
７）Furu K, et al. BMJ. 2015 Apr 17;350:h1798. doi: 10.1136/bmj.h1798.
８）Louik C, et al. N Engl J Med. 2007 Jun 28;356(26):2675-83. doi: 10.1056/NEJMoa067407

レジリエンスというと、聞きなれない言葉かもしれません。大まかにいえば、逆境に対する抵抗力＋回復力という複合的な概念のようです^１）。

アメリカ心理学会の定義ではレジリエンスを「逆境やトラウマなどに直面しても、うまく適応していく過程」としています。

いかに病気になりにくく、なっても回復しやすくなるか、これは健康な生活を送る上で重要な要素といえます。

うつ病に関しても、いかにうつ病になりにくく（一次予防）、さらになっても回復しやすくするか、これは重要な研究対象となります。

一次予防についてはまた別の場で触れる機会があればと思いますが、うつ病に対するレジリエンスを高める介入についての報告が出ましたのでみていきたいと思います^２）。

ただしオープン試験であり、対照試験でもないため、エビデンスの質は低いものとなります。

Mayoクリニックで行われている、いかにレジリエンスを高めるかという手法の一例として、このような取り組みがあるんだな、くらいに理解いただければと思います。

レジリエンスに影響を与えうる心理社会的要因としては、ストレス状況下においても認知面で柔軟性が保持されていること（心理的な視野狭窄に陥らないこと）、さらにストレス状況下においても感情調節能力が保持されていること、ストレスに対処した過去の成功体験、社会的支援（家族や友人など）や仲間などのロールモデルの存在、生きることの意味を持つこと、生きがいをもつことなどが挙げられています^２）。

これまでにレジリエンスを高めるためのプログラム（問題解決技法や注意トレーニング、リラクゼーション、ストレス接種など）の有効性についてのメタ解析^３）が報告されており、効果量0.37とmildな効果があったことが報告されています。

しかしこれらの報告は一体どんな方法で個々人のレジリエンスを測定したかという問題点もあります（解析対象となった13の介入試験では、アウトカムはうつ尺度やQOL、レジリエンス質問紙によるものなどとなっています）。

レジリエンスを測定するための質問紙はいろいろと考案されていますが、たとえば「あなたはひどいストレスで落ち込んでもすぐに回復できますか？」という質問に対して「そうです」と答えた人が客観的にもレジリエンスが高いということはできません。

あるいは、なんらかの介入（トレーニングなど）により介入群が有意にストレス尺度やうつ尺度などが改善したからといって、本当にその人のレジリエンスが良くなったといえるでしょうか？

その人自身の持つ回復力が向上したというよりも、単に介入手法そのものが回復効果を有しており、その効果によりこれら尺度が良くなったとはいえないかということに注意が必要です。

それでも学習効果があれば、その介入手法にレジリエンス改善効果があるのかもしれませんが、この問いに答えを出すには、介入後1年後や2年後などの長期経過後の予後が一つの指標になるのかもしれません。

では、どうやったらレジリエンスを測定できるのか、実際にストレスを与えてみるのか、例えば大昔の心理実験で行われたような、飢餓状態に人間を置くとか、そういう倫理的に問題がある心理実験を行い、評価尺度を用いて、確かにその評価尺度でレジリエンスが高いとみなされた人が、実際に与えられたストレス状況をうまく切り抜けていれば、その評価尺度は妥当だということになります。

しかしそれは倫理的に難しいことになります。環境的要因、ストレスに対する保護因子（家族や周囲のサポートなど）はおそらく測定可能ですが、真のレジリエンスをどうすれば測定できるのかについては、妥当と思われる評価項目（例えば性格傾向や考え方、コーピングパターンなどがそれにあたるでしょうか）を用いて、前向き観察研究を行うなどして、ライフイベント発生時のストレス反応や回復状況などを測定し、実際のその評価項目の妥当性を評価するしかないかと思われます。

例えば、今回のテーマのうつ病では、病前性格や病前の社会的機能、認知機能、環境要因などがそれにあたるかもしれません。

実は、評価尺度の妥当性（つまりその評価尺度を考案するに至った病態仮説の妥当性）を評価するための前向き観察研究はあまり多くないのが現状です（たとえば最近では自殺の対人関係論^５）など有名な仮説がありますが、このモデルが本当に妥当なのかについて検証した前向き研究はまだありません）。

またレジリエンスが高いことが、個々人の幸せと結びつくか、についてはまた別の問題となります。レジリエンスの高い人が、激しい受験戦争を勝ち抜いて、一流企業に就職し、レジリエンスが高いゆえに残業に追われる毎日を耐え抜き、家庭も顧みるゆとりもない生活を送ることが果たして幸せかどうか、ということになります。

今回の報告では、大うつ病患者を対象に、Mayoクリニックで行われている、ストレスマネジメントとレジリエンシー訓練（SMART）の効果が報告されました。
この訓練の元になったのは、”The Mayo Clinic Guide to Stress-Free Living”という冊子になります^４）。

kindleでも販売していますので、興味のある方は手に入れてみてください。

Stress-Free Livingという言葉がなんとも魅力的でしたので、この本の概略を以下にまとめます。

 

SMARTプログラムについて

 

注意トレーニング

 

SMARTプログラムの全ての構成要素の基本としてまずは注意トレーニングが行われます。

なぜ注意トレーニングを行うべきかの根拠としては、心には2つの状態（デフォルトモードと集中モード）があり、心がさまよっているデフォルトモードと、集中して気を取られずに存在している集中モードがあるとし、デフォルトモードで過ごす時間が長すぎるとストレスを感じやすくなるため、注意トレーニングが必要であるというものです。

一般的に、注意が外界に向けられているとき、より自然に集中モードになりやすく、注意が内向きになるとデフォルトモードに陥りやすくなると記載されています。

ただしデフォルトモードそのものの存在を害とするわけではなく、デフォルトモードにおいて心がさまよいう能力を持つことは、想像力や創造性に寄与し、記憶を統合し、感情を調整することに寄与しうるとされています。

デフォルトモードの存在は、心の広がりに寄与しうる一方で、これが過剰になると、目的志向性の活動が妨害され、過去の悲しみや後悔、罪悪感、将来の不安などについての反復的な思考に陥りやすくなるため、デフォルトモードで過ごす時間を減らし、彷徨う心の思考の質を向上させることが重要であると説かれています。

まずは注意トレーニングにおいて、心を集中モードに切り替え、注意を外界に向けるトレーニングを行うことにより、デフォルトモードで過ごす時間を減らすことが最初のステップとなります。

注意トレーニングの最初のステップとして、自身の心の中にある純粋な子供の心に働きかけることが求められます。

子供の心は日常の中に遊び心と楽しみに満ちており、ありふれた日常の中に喜びを見出すものであり、自身の子供の心を動かすことが最初のステップとなります。

そのために二種類の注意を日常生活においてトレーニングすることとなります。

1つ目はjoyful attention（喜びの注意）、2つ目はkind attention（親切な注意）となります。

 

joyful attention

jouful attentionの一例としてヒナギクの花の写真が提示され、その特徴を細かく観察することの意義が示されます。花びらの形状の違いや雌しべの色合いなど、物事を詳細に見分けることにより普段は気が付かないようなことを見出すことの楽しさ、日常の中に新規性を見出すことの重要性が説かれています。

注意を向け、想像力を活用することにより喜びが生成しうる例が示されます。

このことは対人関係においても適応しうることであり、習慣化した関係性の中においても新規性を見出す4つのヒントが記載されています。

受け入れること（受け入れることが他者を変化させるための第1歩となる）、有限性の自覚（この瞬間は繰り返されず貴重なものである）、不和と対立をさけるための柔軟性、他者の精神状態を好転させるための4つのA（他者への注意、感謝、称賛、愛情）を与えることなどが、身近な対人関係において喜びの注意を向けるトレーニングとなります。

 

kind attention

続いてkind attention（親切な注意）のトレーニングについてです。

人は第3者についての第1印象を0.1秒程度で感じると言われています。

その印象には様々な感情が含まれており、時に恐れや嫌悪感となります。

ただしそのような感情は独断的であり、様々なチャンスを失うことにつながっているかもしれません。

第3者と出会ったときに、その相手がデフォルトモードの思考に陥っており、それ故にネガティブな感情に陥っている可能性も低くはなく、そのような可能性が50％以上はある可能性があります。

他者に対するkind attentinoとは、誰もが心の中で葛藤を抱えているのだという慈しみの心、ネガティブな判断を遅延させるための受容の心、他者を愛する人のことを想像し、自分もその中にいることを快適な範囲で思い描く愛情の心、他者が自身に対して引き起こした不都合な状況を許容する許しの心、の4つの心を第3者に対して抱くようにトレーニングすることとなります。

このような心をトレーニングすることのメリットは、他者を祝福することが自分自身を祝福することにつながること、他者に対するネガティブな感情が増幅して自分自身を襲うことを避けることができること、他者に対するポジティブな判断は自身の気分を高揚させることにつながりうること、kind attentionを持とうとすること自体が、注意トレーニングとなり集中モードとなることの助けとなりうること、kind attentionを持とうとすることが、断定的な判断を下すことを遅延させることができうること、などとなります。

以上が心を集中モードとすることの基盤となります。

続いて注意することにより入ってくる情報について、以下のような構成要素により心の動きを制御し解釈を洗練させるようなトレーニングが行われます。

 

解釈を洗練させるためのトレーニング

構成要素としては

１．Gratitude
少なくとも5名の人に対する感謝を思い浮かべる。不愉快な感情に押し流されそうになった場合でも、そのことを感謝に置き換えるトレーニングをする（例えば「なんて忙しい日なんだ」と思っても、「仕事をすることで多くの人の手助けができることに感謝しよう」など）。感謝することで欲望から解放されることにもつながりうる。また利己的な満足に固執せず、寛大さを身に着けることにもつながる。苦痛からの回復を早めることにもつながるかもしれない

２．Compassion
誰もが大なり小なり苦しみを抱えて生きていることに思いをはせ、思いやりの気持ちを持つこと。思いやりの気持ちがあれば、時に不満を表現する人がいても、その表現自体が助けを求めるサインでありうることを想起させる助けになる。解釈の幅を広げ、物事が快適な方向に変化するための行動を起こすきっかけになりうる。思いやりは自分自身がどのように苦境を打開してきたかを思い起こさせるヒントにもなりうる。思いやりの気持ちは怒りを消去しうる感情になり、ストレスを減弱させる可能性がある。

３．Acceptance
自分を含めてすべての人が欠点のある人間であることを受容すること。不完全であることをありのままに受け入れ無理に変えようとしないこと。そのようにありのままを受け入れることから、改善しようとする動きが生じうる。また物事を客観的にありのままに捉えることの助けとなりうる。そのことによりこれから向かおうとする方向性に対してどのような障壁が存在しているかを把握する手がかりとなりうる。

４．Higher Meaning
自身が存在する意義について、個人的経験の中での意義を見出すのではなく、広い解釈を行う。例えば自身が存在する意義を、世界のほんの一部を少しでも良くし、次の世代が地球上での生活に価値を見いだせるように、できうる限りの痕跡を残すことであると位置付けることとするなど。またこの世界での生活は学びの場であり、失敗から学びを得るための場であると解釈することなど。このような解釈を行うことにより現在生きていることの意義をより有意義に感じることにつながりうる。

５．Forgiveness
許容する心は物事を善悪などの二分法的な考え方で捉えるのではなく、ありのままで受け入れることにより、良い方向へ変化をもたらすことにつながる。gratitude、compassion、acceptance、higher meaningのすべての基盤にもなりうる考え方で自分自身がより高い理想の下で生活することを目指すことを意味する。同時に許容するこことは精神的エネルギーの消耗を抑える効果も有する。精神的疲弊を避けることにつながりうる。

６．Celebration,Reflection and Prayer
瞑想や横隔膜呼吸法などのトレーニング

 

SMARTプログラムの概略は以上となります。

これらのプロセスを例えば月曜日にはGratitude、火曜日にはCompassionなど曜日ごとに1つの要素を行うことが推奨されています。

SMARTプログラムは肯定的受容のプロセスと言えるのかもしれません。

認知行動療法との違いは否定的な自動思考などを同定したりしないことになります。

日本の内観療法の考え方も取り入れられているのは興味深いところです。内観療法はレジリエンスを高める治療法ともいえるのでしょうか。

マインドフルネスなどの考え方も取り入れられた包括的なプログラムといえそうです。

SMARTプログラムを個人で行うのではなく、グループなど、セラピストと共に行い、セラピストから適宜トレーニング過程に対して肯定的評価が与えられることにより、さらに自己効力感が高まる効果もありそうです。

 

最後のこのストレスフリープログラムが大うつ病患者に対して適応された小規模オープン試験の結果が報告^２）されていましたのでみてみます。

 

大うつ病に対するSMARTプログラムの予備的試験

 

対象と方法

18歳から80歳までの大うつ病患者でHAM-D17 で8－24点までないしPHQ-9で6－19点ないしQIDSで6－20点の非重症例

双極性障害や物質乱用などの合併症を有する者は除外

対象者に対しては3－8名からなる集団で、1名の治療者によりSMARTプログラムが毎週1回月曜日の午後に1回あたり75分から90分のセッションで施行された。

セッションは合計8回施行

主要評価項目はConnor-Davidson Resilience Scale(CD-RISC)で、副次的評価項目はPerceived Stress Scale(PSS：20点以上で高ストレス)、HAM-D17 、PHQ-9、GAD-7

参加者は23名

 

結果

完遂者は17名で年齢が若いことが脱落者との比較で有意差がみられた尺度であった

CD-RISCはベースラインの平均53.9点から8週後の時点で平均61.1点と有意に改善

PSSについてもベースラインの平均23.5点から8週後の19.4点まで有意に改善

HAM-D17についてはベースラインの平均14.3点から8週後の9.1点まで有意に改善

17名中11名が寛解（HAM-Dで7点以下）

17名中10名がその後の長期follow up（平均5.5か月）が可能でPHQ-9で5点以下の寛解を維持できていたのは10名中6名であった。

 

コメント

オープン試験なのでなんともいえないところですが、うつ病の長期経過で回復後に閾値下の症状なく健康な状態で状態で過ごすことができた患者の割合が1年間で57％であったとの報告（文献6）がありますので、SMARTプログラムでの寛解維持率（平均5.5か月で6割）というのが、本当にレジリエンスを高めることができたのかどうかについては疑問です。
またCD-RISCも質問紙による主観的評価ですので、本当に客観的なレジリエンスを評価できているのか、疑問に感じるところではあります。
ただしSMARTプログラムの概念は日常診療の中の一工夫として取り入れることができるかと思います。

引用文献
１）田　亮介ら.精神経誌（2008）110巻9号 757-763
２）Ashol Seshadri et al. Prim Care Companion CNS Disord 2020;22(3):19m02556
３） Leppin AL, Bora PR, Tilburt JC, et al. PLoS One. 2014;9(10):e111420.
４）Sood A. The Mayo Clinic Guide to Stress-Free Living, Boston, MA:Da Capo Press;2013
５）Van Orden KA et al. Psychol Rev. 2010 April ; 117(2): 575–600.
６）藤田 晶子ら、臨床精神医学(2006)34巻5号;669-675

メタ解析といえば教科書的にはエビデンスの上位に位置するものとなりますが、解析対象となった論文の内容によっては、必ずしもそうではないものとなりうることに注意が必要な実例がいくつもありますので、とりあげてみたいと思います。

今回の記事を書くきっかけになった論文は2020年5月15日付のJournal of affective disorders誌に掲載された「Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis」（文献１）となります。

私の知る限り、クエチアピン^３）やルラシドン^４）など特定の薬剤に着目したもの以外では、2014年に報告されたbipolar depressionのネットワークメタ解析（文献２）以来、6年ぶりのbipolar depression急性期に対する薬物療法のネットワークメタ解析の論文になります.

 

ネットワークメタ解析自体、結果のrobustnessという点で脆弱性を感じます。

MANGA study^９）が報告されたころに、自分でWinBUGSを導入して手元にあった介入試験でネットワークメタ解析をしてみましたが、1つ論文が入るのとないのとで結果がコロコロ変わってしまってとまどった記憶があります。

publication biasの影響をとても受けやすい解析手法とはいえると思います。実際にそのような脆弱性を指摘した論文もあります（文献５）。

ネットワークメタ解析は、バイアスに対する脆弱性の高い解析手法として注意を要します。

 

また初期のころにはrankingといっておそらく統計の専門家なら疑問を感じるであろう有意差なき順位付けをしていた点で、違和感を感じてしまうこともあったのですが、とても流行っているので、とりあえずみてみようということになります。

 

今回の報告の新しい点は、これまでのbipolar depressionに対するメタ解析では気分安定薬や抗精神病薬などについては解析対象となっていたが、抗うつ薬も含めての薬剤毎の報告はなされてこなかったので、各抗うつ薬を含めて解析してみたということです（結果的にこれが落とし穴になってしまったのですが）

 

以下結果の概略です

 

方法と対象

 

Pubmed,Embaseなど主要な文献データベースの他、trial registerやICTRP（WHO’s International Clinical Trials Registry Platform）などを用いて非公表の結果も探索した

双極性うつ病急性期（DSM-IIIからDSM-5、ICD-10）に対する単剤療法（Olanzapine/fluoxetine合剤を除いて）の二重盲検無作為割付試験（プラセボ対照ないし実薬対照）

有効性についてはMADRSやHAM-Dなどの評価尺度が50％改善した割合（反応率）

忍容性については完遂率で評価（あらゆる理由による中断）

50 RCTを解析：抗精神病薬（クエチアピン、ジプラシドン、オランザピン、アリピプラゾール、カリプラジン、ルラシドン）、抗うつ薬（イミプラミン、tranylcypromine、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、モクロベミド、エスシタロプラム、ベンラファキシンフェネルジン、クロミプラミン、フルボキサミン、イダゾキサン、ブプロピオン）、気分安定薬（divalproex、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、リチウム、合剤（オランザピン/フルオキセチン合剤））N=7528、プラセボ　N=3920

方法：ネットワークメタ解析

 

結果

有効性について、対プラセボで有意差があったのはtranylcypromine（対プラセボの反応率のOR 16.87 ,95%CI 4.52;62.91）、ベンラファキシン（OR 5.13 ,95%CI 2.23;11.83）、フルオキセチン（OR 3.76 ,95%CI 1.59;8.92）、divalproex（OR 2.94 ,95%CI 1.33;6.46）、イミプラミン（OR 2.87 ,95%CI 1.31;6.32）、オランザピン/フルオキセチン合剤（OR 2.57 ,95%CI 1.93;3.41）、ルラシドン（OR 2.53 ,95%CI 1.88;3.39）、クエチアピン（OR 1.87 ,95%CI 1.62;2.17）、カリプラジン（OR 1.58 ,95%CI 1.19;2.08）、ラモトリギン（OR 1.53,95%CI 1.23;1.90）、オランザピン（OR 1.49,95%CI 1.19;1.86）の順番であった。

CANMATの最新のガイドライン2018６）の推奨する、クエチアピン、ルラシドン、リチウム、ラモトリギン（以上第1選択）、divalproex、カリプラジン、OFC（以上第2選択）に近い結果となった（リチウムはnegativeだったが）

一方で、エスシタロプラム、カルバマゼピン、セルトラリン、リチウム、パロキセチン、アリピプラゾール、ガバペンチンなどは単剤では双極うつ病急性期にプラセボに対する明らかな優位性は確認できなかった

忍容性についてはアリピプラゾールのみプラセボと比較して有意に脱落が多い結果となった。ベンラファキシン、tranylcypromineはプラセボよりも脱落率が有意に低かった。

治療誘発性の躁転リスクについては、クエチアピンのみプラセボよりも有意にリスクを低下させるとの結果（OR＝0.55）であった

 

コメント

ルラシドンはOFCに近くなかなかいい印象なので、3月25日に発売されたラツーダは期待できそうです。（5月24日追記：発売されたじゃなくて発売承認されたの間違いでした。発売日は6月11日とのことです）

ここからは問題点の指摘になります。

ベンラファキシンとフルオキセチンのORが良好な数値になっており、対プラセボでも有意にbipolar depressionの改善に有効であるかのようにみえていますが、実はこの結果は、ペンシルベニア大学のAmsterdamグループ単独の報告（例えば文献７、文献８）です。

このグループが主張し続けてきたのは、bipolar II depressionにおいては抗うつ薬単独であっても、躁転リスクはリチウムなどと変わらず、治療効果は良好ですよという主張であり、2000年前後くらいからずーっと一貫して主張し続けてこられたことなのです。

bipolar Iは含まないというのがポイントで、このグループはbipolar II depressionに限っては、抗うつ薬単独でも安全で有効ですよということをがんばって訴え続けておられるのです（おそらく世界的に広くは受け入れられてはいませんが）。

なので、今回のメタ解析のように、bipolar depressionとしてIもIIも一括りにしてしまうと、amsterdamグループの主張とは別の解釈が独り歩きしてしまい誤った解釈がなされてしまう危険すらあります。

 

なので専攻医の皆さんは、メタ解析の結果だけをみるのではなく、必ずある程度はどのような文献が解析対象となったのか、目を通すようにしてみてください。

他にもネットワークメタ解析が変な結果を生み出した実例はあるのですが、ここでは割愛します。

ひとえにメタ解析といっても、いろんな質のものがあるので注意してみることが必要です。

 

引用文献

１）Bahji A et al. J Affect Disord. 2020 May 15;269:154-184. doi: 10.1016
２）Taylor DM et al. Acta Psychiatr Scand. 2014 Dec;130(6):452-69
３）Kishi T et al. J Psychiatr Res. 2019 Aug;115:121-128. doi: 10.1016
４）Ostacher M, et al, World J Biol Psychiatry. 2018 Dec;19(8):586-601. doi: 10.1080
５）Trinquart L et al. PLoS One. 2012;7(4):e35219. doi: 10.137
６）Yatham LN et al. Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170. doi: 10.1111
７）Amsterdam, JD,et al. Am. J. Psychiatry2010 Jul;167 (7), 792–800.
８）Amsterdam, JD J. Clin. Psychopharmacol.1998.;18 (5), 414‐417.
９）Cipriani A et al. Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):746-58.

4月16日付のThe New England journal of medicine誌に「A Non-D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia.」という論文が掲載されて、Non-D2か、なんだクロザピンのことか？と思ったら、まだ名前もついていない新規化合物（SEP-363856）の第2相試験の結果で、しかもよくわからない受容体がでてきたのでちょっと調べてみました。

 

よくわからない受容体というのは、TAAR1(trace amine-associated receptor 1）というもので、普段は細胞内にいたり、細胞膜に出てきてD2受容体と同時局在化したりしているそうです。

TAAR1のアゴニストというのが、trace aminesというものらしく、まずはそこからwikipediaなどで調べてみました。

 

trace aminesとは

 

モノアミン神経伝達物質に構造的に類似しているが、典型的なモノアミンと比較して、生体内での濃度が低いことが特徴で、TAAR1(trace amine-associated receptor 1)アゴニストとして機能する。

中枢神経におけるtrace aminesの生合成経路としては、チロシンからAADCによりtrace aminesの一種であるp-Tyramineが合成され、p-TyramineからはCYP酵素によりドパミンが合成される。ドパミンからはCOMTを介してtrace aminesの一種である3-Methoxytyramineが合成される。

生体内では中枢神経、末梢神経に分布している。

trace amineはモノアミン神経系におけるシナプス間隙におけるモノアミン神経伝達物質の量を制御する役割を有している。

 

TAAR1(trace amine-associated receptor 1)とそのアゴニストの機能について

 

TAAR1(trace amine-associated receptor 1)はG蛋白共役型の細胞内受容体で、胃や小腸などに分布する他、中枢神経のモノアミン神経系のシナプス前終末内に分布しており、神経伝達物質の放出を調節する機能を有する。

 

（ここからは文献1からの引用となります）

 

アンフェタミンはTAAR1活性化作用を有する。

 

ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミンはすべてTAAR1の部分アゴニストであり、ドパミンはTAAR1に親和性の高いアゴニストである（ドパミン過剰で自身の発火頻度を低下させる自己調節作用のように機能するのでしょうか。多分選択性が低いので、通常はそこまでTAAR1を介した作用は目立たないのでしょう）

 

中枢神経におけるTAAR1は辺縁系とアミン系において豊富に発現しており、腹側被蓋野/黒質ドパミン系と背側縫線核セロトニン系の投射先に一致している。これら神経伝達物質の活動性を制御するのに適した配置となっている。

TAAR1欠損マウスにおいては、ドパミン神経およびセロトニン神経の発火頻度が顕著に亢進しており、TAAR1活性化はモノアミン神経伝達をダウンレギュレートすることを示唆している。

 

2004年にTAAR1の強力なアゴニストとして発見されたT1AMは動物モデルでの実験で、低用量では食行動減少、高用量では摂食行動の増加、一方で視床前野への投与で覚醒度の増加、NREM睡眠の減少などが観察された（これら作用はアドレナリン作動性およびヒスタミン作動性の調節によるものと推測された）。

またT1AMは学習促進効果も観察されている（これについてはヒスタミン神経系を介することを示唆する報告がある）。

 

TAAR1とドパミン系との関連については、TAAR1をノックアウトしたマウスでは、野生型のマウスと比較して運動機能、行動テストでは変化がないものの、アンフェタミンやMDMA投与後の運動量増加は野生型よりも多く、これら薬物への感受性亢進を示した。

一方TAAR1アゴニストは、アンフェタミン誘発性の運動亢進を抑制し、コカイン投与後の運動増加に対するオランザピン投与による抑制作用を増強した。

このことはTAAR1がドパミン作動性神経伝達を調節していることを示唆するものである。

 

NMDA受容体拮抗薬もまた運動を増加させるが、この多動性は抗精神病薬によって抑制される。

ドーパミン作動性精神刺激薬と同様に、TAAR1アゴニストはNMDA受容体拮抗薬であるフェンサイクリジンによって誘発された過活動を抑制した。TAAR1のグルタミン酸神経系への影響を示唆するものである。

TAAR1アゴニストは、ラットにおいてPCP反復投与によって誘発された実行機能障害を完全に逆転させた。統合失調症の認知機能障害に対しても有効な可能性がある

 

ADHDの病態とドパミントランスポータ（DAT）の機能不全との関連が報告されている。

DATノックアウトマウスはADHDモデルマウスとして知られている。TAAR1アゴニスト投与はDATノックアウトマウスの多動性を改善することが報告されており、ADHDモデルマウスに対するメチルフェニデート類似作用を有する。

一方でTAAR1の欠損は、前頭前野におけるグルタミン酸伝達欠乏に関連する固執性と衝動性亢進と関連することが示されている。

 

TAAR1アゴニストは、強迫行為の動物モデルである、スケジュール誘発性多飲行動を抑制した。

強迫性障害とTAAR1の関連性を示唆するものであり、OCD治療に対する可能性も期待されている。

 

TAAR1部分アゴニストにおいては、ラットの強制水泳テストにおいて抗うつ薬類似作用を示し、ストレス誘発性高体温テストにおいて抗不安作用を示唆する効果をみせた。これら効果は部分アゴニストにおいてのみ観察された。

 

TAAR1部分アゴニストは動物モデルにおいてコカインの嗜癖行動を減少させ、依存症治療にも有望な可能性が示されている。

またTAAR1活性化は、覚醒剤により誘導される報酬と動機付けのプロセスを制御していることがわかっており、動物実験では覚醒剤を求める嗜癖行動を減少させることが示されている。

 

TAAR1と睡眠覚醒リズムとの関連も報告されており、TAAR1過剰発現マウスでは覚醒亢進が、TAAR1ノックアウトマウスでは覚醒度の低下とNREM睡眠増加が報告されている。

TAAR1過剰発現はまた、青班核ノルアドレナリン作動性神経と腹側被蓋野のGABA作動性ニューロンの発火を増加させ、これらはいずれも覚醒促進と関連している。

これらのことよりTAAR1アゴニストはナルコレプシー治療にも適応できるのではないかと期待されている。

 

（ここまで文献1からの引用）

 

以上のように、TAAR1は中枢神経でいろいろな役割を果たしており、TAAR1アゴニストが基礎実験レベルで様々な精神疾患に対しても有効性が期待できることがわかりました。

続いて、今回の主役である、SEP-363856について、文献2で調べてみました。以下文献2からの引用となります。ただし、動物実験の細かいところはよくわからないため割愛しています。

SEP-363856について

 

1950年代のクロルプロマジンの発見以来、多くの新規抗精神病薬が上市されてきたが、ほぼ同様な作用機序であり、D2受容体遮断やセロトニン2A受容体遮断を介した陽性症状の改善をターゲットとしてきた（セロトニン2A遮断が陽性症状の改善に寄与しているかどうかについては、あまり単純な話ではないため、ここでは触れないでおきます。たとえばセロトニン2A受容体と自我障害との関連については文献3などの興味深い報告がヒントになるかもしれません）。

一方で陰性症状や認知機能障害については現在の抗精神病薬による治療では治療効果は不十分である。

さらにおよそ30%の患者が治療抵抗性といわれている。

従来の創薬戦略は、目的とする受容体に対する高い選択性と親和性を有する薬剤を開発することが主体であった。

しかし精神疾患においてはターゲットとすべき受容体がよくわかっていない場合も多く、うまくいっていない。

そこで研究者らは、ターゲットとする受容体を決めるのではなく、疾患の臨床表現型を改善しうる薬剤を求めて開発を行う方向性も模索している。

そのような創薬戦略で探索されている治療薬候補の中には、抗てんかん薬や抗ウイルス薬などが含まれている。

今回のSEP-363856開発においても、マウスの行動プラットフォームを用いたin vivoでの薬剤スクリーニングと、同時にin vitroでのD2受容体ないしセロトニン2A受容体への直接的な親和性がなく、抗精神病薬類似の効果を有する薬剤のスクリーニングを行い薬剤探索を行った。

SEP-363856はD2受容体ないしセロトニン2A受容体を介さずに、in vivoにおいて抗精神病薬様の効果を示し、統合失調症の陽性症状および陰性症状に対しての有効性が期待できる物質である。

詳細な作用メカニズムについては不明な点があるが、薬理学的解析によるとTAAR1(trace amine-associated receptor 1)およびセロトニン1A受容体に対するアゴニスト作用を有することを示唆する結果が得られている。

統合失調症のみならず、その他の精神疾患への有効性も期待できる薬剤と思われる

 

SEP-363856の受容体親和性は、in vitroの実験により、TAAR1、セロトニン１A受容体、セロトニン7受容体、セロトニン１B 受容体、セロトニン１D受容体、セロトニン２B受容体、α２A受容体に対するアゴニスト作用を有し、D2受容体に対しては弱い部分アゴニスト作用を有することがわかっている。

細胞培養の研究により、TAAR1は通常細胞内に位置しているが、細胞膜においてD2受容体と同時に局在化することも明らかになっている。

SEP-363856はフェンサイクリジン投与マウスの過活動を抑制し、Prepulse Inhibitionの障害を改善するなど、抗精神病薬としての特性が期待できることが明らかとなった。

またSmartcube Systemというマウスの行動観察プラットフォームにより、SEP-363856は抗精神病薬としての特性を有することがわかった。

SEP-363856 は 腹側被蓋野神経細胞を抑制するが、これはTAAR1 の活性化を介する可能性が高い。しかしながら抑制は記録された細胞の半分にしか認められず、SEP-363856による腹側被蓋野神経細胞の選択的な抑制を示唆している。

セロトニン1A受容体は、背側縫線核、皮質、大脳辺縁部前脳領域（海馬や扁桃体など）で高密度に発現しており、基底核、視床、黒質、腹側被蓋野では低密度に発現していることが確認されている。

背側縫線核では、セロトニン1A受容体は自己受容体であり、神経細胞の発火を抑制する働きをしている。対照的に、海馬と扁桃体ではセロトニン１A受容体はシナプス後受容体として存在する。

セロトニン作動性神経系は統合失調症の病態生理に関与している可能性が報告されている、

その一部はセロトニン2A拮抗薬の抗精神病作用と関連する可能性がある^３）（セロトニン2A遮断薬のピマバンセリンが第2世代抗精神病薬との併用の統合失調症に対する第3相試験（NCT02970292）が2019年に終了し結果はnegativeでしたが、併用した抗精神病薬はリスペリドンなどのSDAも含まれており、すでにセロトニン2A受容体が強力に遮断された状況下で併用投与されており、これは問題だったと思われます）。

さらに、セロトニン2C拮抗薬およびセロトニン2A/セロトニン2Cの両方の受容体を標的とする化合物（例えばリタンセリン、バビカセリン、ミアンセリンなど）は、統合失調症において一定の有効性が期待できる可能性があることが報告されている（例えば Int Clin Psychopharmacol. 2002 Mar;17(2):59-64）。

うつ病や不安症に対するセロトニン1Aアゴニストの抗うつ薬併用の治療効果についてはエビデンスがあるが、これらの受容体が統合失調症にどのように寄与しているかについてはあまり知られていない。

統合失調症患者の大脳皮質と扁桃体におけるセロトニン1A受容体密度の変化が、死後脳研究^６）や神経画像研究^７）によって明らかにされている。

セロトニン1A受容体の活性化は、D2受容体遮断による錐体外路症状を防ぎ^８）、前頭皮質のドパミン作動性神経伝達を調節し^９）、NMDA受容体拮抗薬によって誘発された認知障害や社会的相互作用障害を減弱させることが、齧歯類モデル動物で示されている^８）。

さらに、セロトニン1A受容体での部分アゴニスト作用とD2受容体の部分アゴニスト作用を有するアリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、セロトニン１A部分アゴニスト作用を有する、ペロスピロン、ルラシドンなどは、より治療上の利点が存在することが期待される。

TAAR1アゴニストや多くの抗うつ薬（特に セロトニン1A 活性を有するもの）はレム睡眠抑制作用を示すが、これはほとんどの D2 阻害作用を有する抗精神病薬では観察されない。したがって、SEP-363856 で観察された強いレム睡眠抑制作用は、TAAR1アゴニスト作用と セロトニン1A 受容体アゴニスト作用の相乗作用によるものである可能性がある。

 

(ここまで文献２からの引用)

 

動物実験では統合失調症への効果が期待できそうなことがわかりました。最後に今回の第2相試験の報告の概略です。

 

SEP-363856の統合失調症に対する第2相試験^４）

 

背景

 

SEP-363856の作用機序は十分にはわかっていないが、TAAR1とセロトニン１A受容体に対するアゴニスト作用があることが報告されている^２）。

TAAR1アゴニスト作用により、中脳腹側被蓋野の神経発火を抑制し、ドパミン神経の発火を抑制する。

またSEP-363856はケタミンにより誘発された線条体ドパミン合成亢進を抑制することがマウスの実験で報告されている。

さらにシナプス前ドパミン神経の機能不全を改善することも報告されている。

セロトニン1Aアゴニスト作用を有しており、これを通じて背側縫線核の神経活動を減弱させることが報告されており、フェンサイクリジン誘発性の過活動をおそらくはセロトニン１A受容体活性化により抑制することが報告されている。

以上よりD2受容体を介さないメカニズムにより統合失調症に対する有効性が期待できるため、急性増悪を来した統合失調症患者において無作為割付比較試験を行った（第2相試験）

 

対象と方法

無作為割付二重盲検プラセボ対照比較試験

18歳から40歳までの統合失調症患者（DSM-５）であり、2か月以内の期間において精神病症状の急性増悪をきたした入院患者。

CGI-Sで4点以上かつPANSS totalで80点以上。これまでに3回以上の入院歴がある患者は除外

ヨーロッパと北部アメリカの34カ所の施設で行われた。

14日間までのスクリーニングとwashout期間を設けた。この間に全ての向精神薬は中断された

SEP-363856は1日1回眠前投与で用量は50mg～75mgまででflexible

試験期間は4週間

アカシジアなどのEPSに対して抗コリン薬ないしプロプラノロール併用は許可

ロラゼパム、テマゼパム、エスゾピクロンは不安や不眠に対して屯用での使用を許可

主要評価項目は、PANSS totalの4週間での変化量で、副次的評価項目としてCGI-S、BNSS(陰性症状尺度)、MADRSなど

SEP-363856群　N=120

プラセボ群　N=125

結果

エントリーされた患者の平均罹病期間は約5.4年程度。ベースラインのPANSS totalは約100点

4週間の試験期間中、抗不安薬の併用はSEP-363856群32名、プラセボ群30名、睡眠薬の併用はSEP-363856群10名、プラセボ群15名

脱落率はSEP-363856群26名（うち副作用10名、有効性欠如5名）、プラセボ群26名（うち副作用8名、有効性欠如4名）

有効性については、4週間のPANSS totalの変化量はSEP-363856群 -17.2点、プラセボ群 -9.7点で有意差あり

4週後のBNSSのプラセボ群との差は-4.3点（有意差あり）、MADRSの差は-1.8点で有意差あり

EPSの出現率はSEP-363856群 3.3%、プラセボ群 3.2%

 

考察

結果をみて最初の印象は、プラセボの反応が大きいことでした（PANSS totalで10点近く）。このように大きなプラセボレスポンスの介入試験の結果は、ここ最近ではブロナンセリンのパッチ剤の第3相試験、ブレクスピプラゾールの第3相試験などでみられており、なぜここまでプラセボが大きな改善を示すのか、よくわからないといったところです（ドパミン過感受性との関連などが言われていますが、いまいち納得できてません。そういえば年々プラセボ反応率が上昇しているという論文も2017年に出てました^５））。

TAAR1アゴニストについては覚醒亢進作用が言われていましたが、そのような副作用はなかったようでした。安全性はかなり高いようです。

第2相にしてはまあまあの規模の多施設介入試験で有効性が確認されましたので、第3相試験にも期待してしまいますが、このような形で第3相試験に進展した薬剤が多く敗れ去っているこれまでの経緯をみると、まだまだ油断はできないというところでしょうか。

１）Schwartz MD et al. Expert Opin Ther Targets. 2018 Jun;22(6):513-526.
２）Nina Dedic et al. J Pharmacol Exp Ther 371:1–14, October 2019
３）Preller KH et al. J Neurosci. 2018 Apr 4;38(14):3603-3611. doi: 10.1523/
４）Kenneth S. et al. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1497-1506. doi: 10.1056
５）Leucht S et al. Am J Psychiatry. 2017 Oct 1;174(10):927-942
６）Brain Res 708:209–214
７）Arch Gen Psychiatry 59:514–520
８）Curr Opin Investig Drugs. 2010 Jul;11(7):802-12.
９）CNS Drugs. 2013 Sep;27(9):703-16. doi: 10.1007/s40263-013-0071-0.