・セガのJUDGE EYESは木村拓哉が主演でストーリーなどとてもよくできていて、YouTubeのゲーム配信に思わず見入ってしまいました。もはやゲームとは思えないような内容ですが、ゲーム中にアドデック9という夢のアルツハイマー型認知症治療薬が出現します。作用機序としては細胞の自食作用（オートファジー）を活性化してアミロイドβを分解する薬と説明されています。少し詳しい人はここでわからなくなると思うのですが、そもそもアミロイドβの蓄積は細胞外なので、細胞内蛋白分解機構である自食作用ではアミロイドβは分解できないのではないかと思ってしまいます。それともエンドサイトーシスで取り込んで分解するのでしょうか。細かいことを言えばオートファジーは非選択的な蛋白質分解機構であり、特定の蛋白質の分解を担うものではないので、アミロイドβだけを対象にするのは難しそうだし、オートファジーの中でも特定の蛋白質を対象とする機構である、選択的オートファジーについては、どうやら液滴状態の流動性が高い蛋白質については分解できるけど、アミロイドβなどの凝集体になっちゃったものは分解できないのではないか（Yamasaki et al. Mol Cell. 2020 Mar 19;77(6):1163-1175）とか、いろいろあって、結局自食作用でアドデック9の作用機序を説明するのは行き詰ってしまうわけです。ちなみにこの自食作用については2016年の大隈良典先生のノーベル生理学・医学賞が思い浮かびますが、オートファゴソーム形成の端緒となる隔離膜がどのように出現し、どのように膜成分が供給されるのかはいまのところわかっていないということで、まだまだわからないことが多い、とても面白い研究分野といえそうです。

・ALSの創薬においても、自食作用の亢進を図り治療的効果を期待する試みはいくつもあります。まずwithaferin-AはNF-κβ拮抗薬であり、自食作用を誘発することが基礎研究で言われています。また天然糖分子であるトレハロースも自食作用を活性化することが知られており、現在第2b/3相試験が行われています。また過去に第1/2相試験の行われた乳癌治療薬のタモキシフェンも自食作用を亢進させると言われています。現在第3相試験の行われているibudilast（ケタス）もその作用機序に自食作用が一部関与していると言われていますし、コルヒチンも自食作用に関連した蛋白質の誘導が関与しているようでした。他にもエストロゲン類似物質のRaloxifene、抗ヒスタミン薬のClemastineなども自食作用を亢進させることが基礎実験では言われているようです。まだまだいろいろありますが、多くの神経変性疾患において病態の中核をなすと考えられている細胞内異常蛋白質の蓄積を何とかしようという多くの挑戦が続いています。

・細胞内の異常蛋白質を除去するもう1つのメカニズムがユビキチン-プロテアソーム系による蛋白質分解機構です。こちらはオートファジーと異なり選択的な蛋白質分解除去機構になります。蛋白質が翻訳されると、シャペロンと呼ばれる蛋白質が正常な折り畳み構造になるように補助します。どうやら、生成した蛋白質のすべてが自ら正常な折り畳み構造をとることができるわけではなく、およそ10－15％ほどは正常な折り畳み構造をとるためにシャペロンの介添えを必要とするようです（Cell 90 (3): 491–500）。シャペロンの努力にも関わらず、折り畳み異常が是正できない場合には、シャペロンと折り畳み異常蛋白質の複合体がユビキチンリガーゼと呼ばれる、異常蛋白質をユビキチン化する酵素へと結合し、異常蛋白質のユビキチン化を媒介することとなります。ユビキチン化した折り畳み異常蛋白質はプロテアソームと結合し、分解が開始されます。アドデック9もユビキチンープロテアソーム経路を活性化して、リン酸化タウの凝集体（神経原線維変化）を除去するというふうにしていれば、つっこみどころがなかったかもしれません。

・今回、この記事を書くきっかけとなったのは、2021年4月29日に開催された1st Annual MDA Insight in Research Investor Summit for Neuromuscular Diseaseにおいて、バイオベンチャーのSOLA Biosciences社が興味深い報告を行ったことによります。同社が開発中のALS治療薬候補はSOL-257と呼ばれる遺伝子治療薬なのですが、遺伝子治療薬と聞いて、なんとなく、異常蛋白質の生成を阻害するmicroRNAを注入するとか、神経栄養因子を産生するプラスミドを注入するとか、そんなよくある系統の薬なのかなあと思ったら、全く新しい作用機序で、その発想に驚きました。将来への期待を感じさせるものです。

・SOLA社のホームページによると、SOL-257の作用機序は、まずアデノ随伴ウイルスベクターを用いて細胞内にTJP（Targeting J-domain Protein）遺伝子を注入し、発現したTJP蛋白質は、ターゲットとなる折り畳み異常を呈した蛋白質を特異的に認識し、結合します。さらにTJP蛋白質はJ-domainと呼ばれるシャペロン（Hsp70）に認識される領域を有しており、これにより折り畳み異常蛋白質がシャペロンに認識され、構造の正常化ないしユビキチン化へのプロセスが促進されることとなります。この発想の素晴らしい点は遺伝子発現をブロックしたり、酵素活性を変化させるなどのいろいろと副作用の起こりそうな機序を用いず、内因性機構を活用し、異常蛋白質の除去を目指している点です。ちなみにモデルマウスの実験では生存期間の延長効果が確認できたとのことで、今後第1相試験に移行することが期待されています。SOLA社のCEOは日本人の方のようです。うまくいくといいなと思います。