・耳鳴は原因がはっきりしている場合（口蓋ミオクローヌス、聴覚系の脱神経、蝸牛有毛細胞の喪失、耳毒性薬剤（アミノグリコシド系抗菌薬，プラチナ製剤，サリチル酸，ループ利尿薬，抗マラリア薬，マクロライド系抗菌薬など）など）には介入可能な場合もあるらしいのですが、なかなか原因がはっきりしない場合も多いみたいです。耳鳴再訓練療法（TRT）などが行われ有効性が報告されていますが、薬物療法についてはどうなのかということで、ネットワークメタ解析の結果が報告されました（文献１）

対象と方法

・薬物療法ないし栄養サプリメントによる耳鳴への有効性を評価したRCT

・ネットワークメタ解析（頻度論）

・主要評価項目は耳鳴重症度変化、副次評価項目は反応率、QOLなど

・反応の定義は様々で、Tinnitus Handicap Inventory（THI）でベースラインの1/3以上の改善、VASで50％以上の改善、ベースラインから15dB以上の耳鳴の減少、全般的改善度4点以上、THI36点未満、THIで10点以上の改善、tinnitus handicap questionnaire scoreで20点以上改善など

結果

・36 studies（n=2761）、平均治療期間　11.9週間（2-24週）

・耳鳴重症度の改善についてプラセボと有意差がみられたのはアミトリプチリン、acamprosate、ガバペンチン＋リドカイン皮内注射（intradermal lidocaine injectionと書いてあったので訳に間違いはないと思うのですが、場所が気になります）であった。

・反応率については鼓室内デキサメタゾン注入＋メラトニン経口投与，メラトニン経口投与＋sulodexide，メラトニン単独投与，アミトリプチリン経口投与，acamprosate経口投与，亜鉛補給，ガバペンチン経口投与＋リドカイン皮内注射がプラセボ群に比べ有意に高い反応率となった

・QOL、脱落率についてはプラセボと有意差なし

議論

・重度の耳鳴知覚は、体性感覚系の痛み知覚に見られるのと同様の神経伝達物質分泌異常を引き起こし、それはGABA作動性抑制の低下と関連するとの報告がある。カルシウムチャネル蛋白に結合して広く抑制作用を発揮するガバペンチンはGABA系作動薬と類似の効果が期待できる。

・アミトリプチリンは、GABAやα1アドレナリン受容体など複数の神経伝達系を介して、中枢体性感覚系の侵害受容に役割を発揮することが報告されている。

・特定の原因または治療可能な起源のない耳鳴患者は、脳の複数の領域で有意に過活動であることが報告されており、異常な過活動を抑制する戦略は、耳鳴りの重症度を減らすために有益な効果を発揮する可能性がある。例えば、acamprosateは、グルタミン酸作動性のNMDA受容体阻害とGABA系促進作用（この部分原文がGABA抑制と間違いがありましたので修正しています）により、治療的効果を発揮する可能性がある

・メラトニンは、ドーパミン拮抗作用（Cell Mol Neurobiol. 2001 Dec;21(6):605-16）と抗酸化作用を併せ持つといわれている。耳鳴関連聴覚辺縁系ドーパミン作動性経路は、前頭前野、primary temporal、側頭頭頂連合野および辺縁系内に位置し 、耳鳴知覚経路と脳内構造を共有しているので、耳鳴治療への新規アプローチと考えられる．酸化ストレスと抗酸化酵素の不均衡は、耳鳴の病因のひとつと考えられている。メラトニンのような抗酸化物質の補給は、耳鳴治療に有効である可能性がある

・鼓室内ステロイド注射（デキサメタゾン）は理論的には蝸牛損傷に由来する初期段階の耳鳴に対する有望な治療方法である。今回のネットワークメタ解析では原因不明の耳鳴を対象としたため鼓室内ステロイド注射単独ではプラセボとの有意差がみられなかったが、メラトニン投与と組み合わせることで有意な治療効果が期待できる結果となった

コメント

・メラトニンにはいろいろな作用があるようで、強力な抗酸化作用があることは知っていたのですが、この点ラメルテオンはどうなのでしょうか？抗炎症作用を示唆する動物実験はあるようですが、なかなか答えがみつかりません。

文献１
J.-J. Chen et al. / EClinicalMedicine 39 (2021) 101080