・個人的意見ですが、やや批判的な内容になります。ミルタザピン自体はCANMATなどのガイドラインでも触れられている通り、有効性についてメタ解析でも一部の抗うつ薬に対してsuperiorityがみられたり（ただしCANMAT 2016はちょっと古いので、table 6などをそのまま受け取ってはいけません。ミルタザピンとセルトラリン、ベンラファキシンとの有意差についてはKhooら（CNS Drugs 29, 695–712,2015)のネットワークメタ解析結果によるもので、より新しいCiprianiらのネットワークメタ解析の結果（Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366.）では、この有意差は消失している点に注意が必要です）、SSRIに比較して速効性があるかもしれないとか（Int Clin Psychopharmacol. 2010 Jul;25(4):189-98.）、嘔気などのリスクがないとか（むしろ5-HT3遮断により、制吐作用も期待できるのか？）、優れた特徴はいろいろ言われていますが、今回の介入試験のデザインはいただけないのではと思いました。

・最新のLancet誌に認知症のagitationに対するミルタザピンの有効性についての介入試験（SYMBAD試験）の結果が公表（文献1）されました。平均年齢82歳の方にミルタザピン15mgから開始して忍容性良好であれば2週後に30mg、さらに4週後に45mgに漸増するスケジュールで投与されました（最終的な平均用量は30.5mg）。

・80歳を超える認知症でBPSDのある方にいきなりミルタザピン15mgを投与すること自体が、riskyなことに思えます。というのも、ミルタザピンのS体であるエスミルタザピンについては、第2相試験においてわずか1.5mgの用量で、原発性不眠症の睡眠パラメータを改善することがしられており（ J Clin Psychopharmacol. 2016;36(5):457–464）、最近行われた第3相試験（J Clin Sleep Med. 2020 Sep 15;16(9):1455-1467.）では、エスミルタザピン4.5mgが総睡眠時間をプラセボと比較して4－6か月時点で48.7分有意に延長することが示されているからです。非高齢者でこれですから、高齢者ですとミルタザピン15mgいってしまうと（エスミルタザピン7.5mg相当でよいのか？）かなり眠気も強くでちゃいそうです。この点は有名なkyupin先生の2014年12月18日のブログ記事でも触れられていて、同感です。

・さらに、ミルタザピンの持ち越し効果についても注意が必要です。例えばRidoutら（Hum Psychopharmacol. 2003 Jun;18(4):261-9.）は、ブレーキ反応時間課題やCRT課題（ランダムに6つの等間隔の赤い光のうちの1つが点灯し，それに対応する応答ボタンをできるだけ早く押すことで消すように指示される課題）のパフォーマンスに対するパロキセチンとミルタザピンの影響をプラセボ対照クロスオーバーRCTで報告しています。

・この試験では、12名の21歳から42歳までの健常者かつ3年以上の免許保有者が対象となり、検査に対する学習効果を除去するため、あらかじめトレーニングで検査値がプラトーに達するようにするなど慎重な配慮がなされています。ミルタザピン15mgを21時半に内服し翌朝午前7時に実施されたCRT課題では、総反応時間などの有意な延長がみられ、健常者でも刺激への反応が遅延することが示されました。翌朝午前10時に行われたブレーキ反応時間課題ではプラセボとの有意差はでませんでしたが、平均としてやや延長傾向がみられています。一方パロキセチン20mgを朝9時半に内服し、その30分後に行われたブレーキ反応時間課題では、プラセボと有意差なく、前日の朝9時半に内服し、翌朝7時に行われたCRT課題では、プラセボより有意に総反応時間の短縮がみられた（改善した）という結果は興味深いものでした。

・というわけで、ミルタザピンは健常者でも持ち越しの影響に注意が必要そうな薬剤ですので、高齢者に投与する際にはより一層の注意が必要だということがわかります。文献1の結果ですが、主要評価項目であるCMAIではプラセボ群と有意差なく、有害事象については、コーディングがMedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) categoriesというもので行われており、fallingとか、dizzinessとか、somnolenceとか見慣れた方法で記載されていないので、よくわからないのですが、ミルタザピン群で16週までに7名が死亡（プラセボ群では1名）しており、この点が問題点として触れられています。ミルタザピン群の死因としては、認知症によるものの他、誤嚥性肺炎2名、骨盤骨折1名、心不全合併2名などとなっています。論文の議論ではHTA-SADD試験（Lancet. 2011 Jul 30;378(9789):403-11）ではミルタザピン群（平均24mg）での死亡リスクの増加は明らかではなかったことが触れられていますが、やはり用量設定が高齢者にしては多すぎたのではないかという疑問は残ります。

文献１：A, Farina N, Fox C, Francis P, Howard R, Knapp M, Leroi I, Livingston G, Nilforooshan R, Nurock S, O'Brien J, Price A, Thomas AJ, Tabet N.　Lancet. 2021 Oct 23;398(10310):1487-1497. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01210-1.