・最新のlancet psychiatry誌に2回以上のエピソードを有する（初発ではない）統合失調症ないし統合失調感情障害患者を対象とした、維持療法における介入試験について、中央値52週間程度の期間において、標準用量を維持した方がいいのか、それとも低用量（標準用量の下限の50-99％の用量）でも大丈夫なのか？を検証したメタ解析が公表されました（文献1）。少しつっこみどころがあるので、コメントしてみます

・まず、この論文のアブストラクトの結論をみて、なんとなく違和感を感じたのですが、そう感じた背景にWunderinkらの2013年の論文（文献2）や、藤田医大の岸先生の2019年の論文（文献3）が頭にあったことがあります。この2つの論文はいずれも初発精神病が対象となっている点で今回の報告（非初発）とは性質が異なりますが、その結論は重要です。

・文献2では、初発精神病後の最初の2年間で抗精神病薬の減量ないし中断を試みた群は、維持療法を行った群（無作為割付オープン試験）と比較して、最初2年間での再発率は2倍になるものの、その後さらに5年間経過観察したところ、7年予後（症状的および機能的寛解の割合）は当初減量/中断群に割り付けされた群では40.4％、維持群では17.6％であり、長期予後の観点からは減量を目指したほうがいいという結果でした。

・また文献3では、初発精神病エピソード後2年間の抗精神病薬の維持療法は、中断した場合と比較して、有意に（最初1年間で約50％程度）再発リスクを減少させるということで、抗精神病薬を維持することの重要性がわかるものでした。しかし1年間抗精神病薬を中断した患者の45.7％（18-24か月間では39.4％）は再発しなかったということで、一定の割合で抗精神病薬を中止しても再発しない患者群が存在していたということになります。今後の研究で重要なことは、どのようなケースにおいて抗精神病薬を中止可能なのかを個別に見極める指標を同定することになります

・最新のBAPガイドライン（文献4）では初発エピソード後2年間の抗精神病薬継続を推奨していますが、維持療法期間を決定する際には、患者と共同で抗精神病薬継続および中断のリスクとベネフィットについて検討し、決定することとされています。その上で、”The nature of the index episode (including speed of onset, insight, severity, and risk) can be helpful in assessing the risks associated with any future relapse”とされています。この括弧内最後のriskとは遺伝負因や一般的な再発リスクのことでしょうか？BAPガイドラインでは再発の予測因子として、服薬アドヒアランスの悪さ、男性であること、DUPが長いこと、病前の社会機能の悪さ、ベースラインでの陰性症状の重症度、物質使用障害の併存、治療者との治療関係の希薄さ、患者とその家族や介護者との間の相互作用の希薄さ、ライフイベントや家族の高感情表出（high EE）などが挙げられていますが、これら指標が果たして治療中断後にも再発リスクが高いことと関連するかどうかについては明確な結論はでていません。

・そんなわけで文献1のアブストラクトを読んで生じた違和感は、文献2や3の結論は初発エピソードについてとはいえ、今回のようにメタ解析でおしなべてしまうと、抗精神病薬を減量することにより利益を享受しうる一群の存在や、あるいは減量ないし中断可能な一群を抽出し、個別化医療を提供しようとする望ましい方向性への努力がどこかにいってしまうのではないかという懸念が浮かんだことに起因します。まずは文献１の内容をざっとまとめ、その後独自に行った解析結果では、結論がまた異なることをみてみます。

再発を繰り返す統合失調症再発予防のための抗精神病薬用量

背景

・統合失調症の維持療法期間において、急性期における抗精神病薬の継続はプラセボと比較して1年後の再発リスクを有意に減らすことが報告されている（リスク比 0.40 :Lancet 2012; 379: 2063–71.）

・維持療法における最適な抗精神病薬の用量については、急性期治療で寛解に至った抗精神病薬の用量を維持することを推奨するものもあれば、効果的な最低用量の維持療法を推奨するものもあり一定しない。

・2013年以降のガイドラインで、維持療法期の抗精神病薬の用量について言及されている7つのガイドラインについて、最新のBAPガイドラインでは、維持療法期間においては、認可された範囲内の用量の抗精神病薬を継続して使用する必要があり、減量に際しては再発のリスクが高まることを考慮して、慎重かつ綿密にモニターすべきであるとしている。他6つは減量ないし低用量投与戦略を部分的に支持するとの結論になっている（例えばMausleyガイドライン2018では初発後の維持療法では慎重な減量も選択肢となっている。WFSBP2013も初発エピソード後では低用量（CP換算600mg未満）での再発予防も可能かもしれないとしている。またRANZCP2016は体重増加などの副作用発現時には変薬ないし減量を考慮すべきとなっている）

・BAPガイドラインが他6つのガイドラインと比較して、維持療法期間における減量について慎重な記載となっている理由は、Huiらの報告（Lancet Psychiatry 5:432–442.2018）の影響がある（初発エピソード後の抗精神病薬の早期（3年以内）の減量ないし中止が10年予後を悪化させていたとの報告）

・2013年から2019年までのガイドラインに影響を与えた論文にWunderinkらの報告がある（JAMA Psychiatry 2013; 70: 913–20. ）。この論文では、初発精神病患者については、最初2年間で減量ないし中断を試みた場合、維持療法を行った場合と比較（無作為割付オープン試験）して、最初2年間での再発率は約2倍（減量/中断群 43%対維持群21%）になるものの、その後さらに5年間（合計7年間）オープンで経過観察したところ、7年後に症状的および機能的寛解（リカバリー）を達成した患者の割合は当初減量/中断群に割り振られた患者では40.4%、維持群では17.6%と、リカバリー率が約2倍であったことが報告された。そのため初発精神病後の減量ないし中断を目指す治療戦略は長期予後の改善を目指す上で有用かもしれないとされた。

・しかしこの論文については批判があり、有意差はないものの、ベースラインの診断が統合失調症であったものが減量/中断群では38.5%に対して維持群では52.4%、週16時間以上の労働への従事率が減量/中断群では50.8％に対して維持群では38.1%であったこと（BAPガイドラインでの批判）、オープン試験であったための結果の信頼性への問題などが指摘されている

・Uchidaら（Schizophr Bull 2011; 37: 788–99）の2009年までに公表された13試験のメタ解析において、統合失調症の再発予防における標準用量（オランザピンでは5-15mg（n=48）、クエチアピン600mg(n=52)、ジプラシドン60mgないし160mg(n=135),リスペリドンLAI 50mg/2w(n=161)、他9個の試験のうち7つは第1世代LAI（n=320：フルフェナジン decanoate、ハロペリドール decanoateなど）。残る2つは第1世代(n=23)）と低用量（定義の1日用量50～100％、クエチアピン300mg（n=41）、ジプラシドン40mg(n=72)、リスペリドンLAI 25mg/2w(n=162)など）または超低用量（定義の1日用量50％未満：オランザピン1mg(n=14)を除いて全て第1世代LAI(n=172)の報告）の有効性を比較し、低用量治療は標準用量治療と比較して、入院、再発のいずれにおいても有意な差はなかったと報告した。

・一方で標準用量対超低用量については、入院、再発いずれも超低用量群が有意に増加したが、ほぼ第1世代LAIの結果であり、エントリーされた各試験の不均質性も大きいことから、結果の信頼性は低いとされている

・今回、2009年以降の第2世代抗精神病薬およびLAIの結果も含めて、統合失調症の維持療法における用量減量ないし標準用量の再発リスクや治療中断率などの比較を行った

対象と方法

・18歳以上の統合失調症ないし統合失調感情障害を対象とした24週以上無作為割付比較試験

・ベースラインで安定しており、抗精神病薬の2つの用量（標準用量ないし低用量または超低用量）で比較したもの

・初発精神病ないし治療抵抗性統合失調症は除外

・International Consensus Study of Antipsychotic Dosingが定義する急性期治療において推奨される用量の範囲内を標準用量、標準用量の下限の50-99％までを低用量、下限の50％未満を超低用量とした

・ジプラシドン、アセナピン、フルフェナジン decanoate N=6、オランザピン N=6、アリピプラゾールLAI,ハロペリドール decanoate N=2、オランザピンpamoate、ハロペリドール、propericiazine、ピモジド、スルピリド、リスペリドン N=4、クエチアピン

・主要評価項目は再発およびあらゆる理由による中断

・副次評価項目は、入院、忍容性不良による中断、PANSS変化量、体重、プロラクチン濃度、錐体外路症状得点など

・22 studies（24 trials、n=3282）。18 trialsが二重盲検、6 trialsがオープンないしsingle blind。22 studiesのうちバイアスリスクがlowと判断されたのは2つ。ハイリスクは 3つ。

・標準用量群 n=1777、低用量群 n=726、超低用量群 n=779

・参加者年齢中央値 38歳。試験期間の中央値は52週間

結果

・標準用量と比較して、低用量は再発リスクが44％有意に増加（RR=1.44 95% CI 1.10-1.87）。あらゆる理由による中断は12％有意に増加（CI 1.03-1.22）

・標準用量と比較して、第1世代低用量群は有意に再発リスクは増加（RR 2.08、95% CI 1.49-2.90 ）、第2世代抗精神病薬低用量群は有意差なし（RR 1.23 CI 0.88-1.70）

・標準用量と比較して、低用量LAI群は、有意に再発リスク増加（RR 2.13 CI 1.44-3.14）、経口低用量抗精神病薬は有意差なし（RR 1.29、CI 0.96-1.72）

・標準用量と比較して、第1世代低用量群は有意にあらゆる理由による中断リスクは増加（RR 1.34、95% CI 1.11-1.63 ）、第2世代抗精神病薬低用量群は有意差なし（RR 1.07 CI 0.97-1.18）

・標準用量と比較して、低用量LAI群は、あらゆる理由による中断リスクは有意差に増加（RR 1.35 CI 1.09-1.66）、経口低用量抗精神病薬は有意差なし（RR 1.08、CI 0.98-1.18）

・標準用量と比較して、超低用量では、再発リスクが72％（RR 1.72、95％CI 1.29-2.29）増加、あらゆる理由に中断リスクが31％（RR 1.31、1.11-1.54）増加。

・標準用量と比較して、第一世代超低用量群は有意に再発リスク増加（RR 1.55, 95％CI 1.06-2.28）、第二世代超低用量群においても再発リスクは有意に増加（RR 1.88, 1.22-2.90）

・標準用量と比較して、超低用量LAIは再発リスクを有意に増加（ RR 1.94, 1.25-3.01 ）、超低用量経口薬も再発リスクは有意に増加（RR 1.35, 1.08-1.69）

・標準用量と比較して、あらゆる理由による中断は、第一世代超低用量群では有意差なし（RR 1.14, 95％CI 0.93-1.39 ）、第2世代超低用量群とは有意差あり（RR 1.38, 1.11-1.72）

・標準用量と比較して、超低用量LAIのあらゆる理由による中断率は有意差あり(RR 1.39, 1.06-1.81 )。超低用量の経口剤も有意差あり（RR 1.20, 1.04-1.38）

標準的な用量と比較して、低用量は総精神病理スコア(PANSSないしBPRS)の増加と有意に関連した（SMD 0.17、95％CI 0.03 -0.31）
入院、忍容性不良による中止、抗コリン剤の使用、錐体外路症状得点は群間で有意差なし

結論

・再発歴を有する統合失調症ないし統合失調感情障害患者においては、標準用量を維持した方が、約1年後の再発率やあらゆる理由による中断率は、減量するよりも良好な可能性がある（エントリーされた試験の中央値52週、最長104週）。それ以上の長期予後についてはわからない。第2世代抗精神病薬については低用量でも標準用量と比較して再発率や中断率に有意差はでていない（数値的にはやや悪かったが）

コメント

・結果の部分で低用量第2世代抗精神病薬と標準用量との再発リスクなどの比較が、低用量第2世代抗精神病薬対標準用量第2世代抗精神病薬なのか、低用量第2世代抗精神病薬対標準用量全体なのか（おそらく前者ですが）、よくわからなかったので自分でメタ解析をしてみました。

・この論文では二重盲検試験とsingle blind試験、オープン試験全ての結果をメタ解析対象として（図では二重盲検試験だけの結果も提示してありますが）いますが、とりあえず経口第2世代抗精神病薬の二重盲検試験だけを解析対象とし、標準用量対低用量について再発リスクのrisk ratioについてrandom effect modelでメタ解析をしてみます（いつものようにRのmetaforパッケージでやります）。

・コードはこんな感じです（試験のラベルはめんどくさいので入れてません。図のラベルは後付けです）

a <- c(21,2,4,5,5,48)
n1 <- c(68,31,31,16,64,88)
c <- c(23,6,12,14,9,35)
n0 <- c(67,42,83,46,64,87)
dat <- data.frame(a,n1,c,n0)
library(metafor)
dat.escalc <- escalc(measure="RR", ai=a, n1i=n1, ci=c, n2i=n0, data=dat)
res.reml <- rma.uni(yi, vi, method="REML", data=dat.escalc)
forest(res.reml, order = "prec", transf = exp, refline = 1)

・そうすると、下図のように、結論は支持されず、経口第2世代抗精神病薬では、低用量でも標準用量と比較して再発リスクはそうかわらないRR=1.01（CI 0.73-1.39）となりました。どう解釈すればいいでしょうか？

文献1：Mikkel Højlund et al. Lancet Psychiatry. 2021 Jun;8(6):471-486.
文献2：JAMA Psychiatry 2013; 70: 913–20.
文献3：Kishi T. et al. Psychol Med. 2019 Apr;49(5):772-779
文献4：Re Barnes T. et al. J Psychopharmacol. 2020 Jan;34(1):3-78.